新修訂藥品GMP實(shí)施解答（七）

1.問(wèn)：無(wú)菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí)，可行性評(píng)估應(yīng)考慮哪些方面？

答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對(duì)生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進(jìn)行評(píng)估：

1、共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。

2、四十六條明確規(guī)定：（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。

3、共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品的具體問(wèn)題，做具體分析； 

4、對(duì)于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：

1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：

☆  產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）

☆ 毒性（如：LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）

☆ 活性

☆ 致敏性

☆ 溶解度

☆ 是否為活性微生物

☆ 性狀（如：顏色、氣味）

☆ 其他

2）共線生產(chǎn)品種的工藝

☆ 最終滅菌或非最終滅菌

☆ 采用生物過(guò)程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）

☆ 生產(chǎn)過(guò)程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）

☆ 其他

3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途

☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）

☆ 臨床適應(yīng)癥

☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥

☆ 用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）

☆ 用藥劑量

☆ 慢性病用藥或長(zhǎng)期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）

☆ 其他

5、經(jīng)可行性評(píng)估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。

2.問(wèn)：最終滅菌的高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品灌裝的潔凈度級(jí)別如何確定？除了符合附錄1“無(wú)菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“C級(jí)背景下的局部A級(jí)”要求這一種做法外，“C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)？

答：附錄1“無(wú)菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實(shí)際企業(yè)可按附錄1“無(wú)菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。”

因此，企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對(duì)相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級(jí)別的環(huán)境。

生產(chǎn)高污染風(fēng)險(xiǎn)的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對(duì)灌裝區(qū)采用C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)，也可以被接受。對(duì)A級(jí)送風(fēng)區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)。

3.問(wèn)：附錄1“無(wú)菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對(duì)該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)？

答：1、參照PI032-2-2010，“A級(jí)送風(fēng)”有如下確認(rèn)要求：

☆ 確認(rèn)僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風(fēng)打開，灌裝機(jī)運(yùn)行，且無(wú)操作人員干預(yù)的狀態(tài)；

☆ 應(yīng)檢測(cè)非活性塵粒，并符合A級(jí)要求。探頭應(yīng)位于過(guò)濾空氣的供應(yīng)點(diǎn)上方；

☆ 應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗(yàn)，不要求有單向流，但應(yīng)證明對(duì)瓶子的有效保護(hù)，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間；

☆ 應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明理由。請(qǐng)注意，由于軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強(qiáng)求“A級(jí)送風(fēng)”的風(fēng)速與A級(jí)區(qū)相同。

2、“A級(jí)送風(fēng)”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測(cè)要求

☆ 企業(yè)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測(cè)要求（企業(yè)自定，無(wú)法定要求）。

☆ 不需要對(duì)該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。 

4.問(wèn)：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證？

答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無(wú)菌操作區(qū)/間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來(lái)決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：

1) 選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應(yīng)進(jìn)行定位器-密封件的完整性驗(yàn)證（參見藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南- 2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當(dāng)方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)重新進(jìn)行容器-密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。 

2) 企業(yè)對(duì)購(gòu)入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸和公差進(jìn)行檢測(cè)，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。

 企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。 

5.問(wèn)：無(wú)菌灌裝小瓶離開無(wú)菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？

答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無(wú)菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，不只是一個(gè)，而是有好幾個(gè)因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對(duì)操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過(guò)徹底驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測(cè)系統(tǒng)，我國(guó)規(guī)范附錄對(duì)此無(wú)法規(guī)要求。

在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對(duì)于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在B級(jí)背景的A級(jí)保護(hù)下（例如，層流車）完成，并在A級(jí)送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對(duì)于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無(wú)菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有A級(jí)送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在A級(jí)送風(fēng)下完成。

當(dāng)軋蓋在無(wú)菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí)，瓶蓋的滅菌是強(qiáng)制性的，這是由無(wú)菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即C+A及D+A來(lái)實(shí)施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無(wú)菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運(yùn)輸，以及軋蓋機(jī)本身，都需要A級(jí)送風(fēng)。

歐盟規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的最低要求是D級(jí)。企業(yè)應(yīng)說(shuō)明選擇適當(dāng)潔凈間的理由。我國(guó)目前也同意采用這一標(biāo)準(zhǔn)。

6.問(wèn)：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)？

答：應(yīng)遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，具體問(wèn)題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：

☆ 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）

☆ 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備）

☆ 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）

☆ 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）的設(shè)計(jì)

☆ 無(wú)菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無(wú)菌操作房間的氣流流型試驗(yàn)作為證據(jù)之一）